获批上市!近视「神药」 终于摆脱裸奔阴影

获批上市!近视「神药」 终于摆脱裸奔阴影
 作者: Origami 丁香园

11月18日,山东省眼科医院发布消息,该院制剂0.01%硫酸阿托品滴眼液顺利获批上市。

至此,这个不少家长心中的近视「神药」,终于摆脱了裸奔的阴影。

一定有人记得,在此之前,硫酸阿托品滴眼液的流通身份一直是院内制剂。

作为「省城里的抢手货」,患者需要排长队、托关系才能买到它。而医生也需要冒险,才敢开出这个「处处受限」的药物。

在某眼科论坛,有医生曾写下这样一句话:「不知道从什么时候开始,我和患者都已经走在钢丝上。我们不得不走下去,也不知道还要走多久。」

近视「神药」神在哪?

去年6月,国家卫健委发布《中国眼健康白皮书》显示,我国2018年儿童青少年总体近视率为53.6%,据推测,截至2020年底,我国5岁以上人口近视患病率将上升到51%,近视患者数快速上升至7.1亿人。

「呵护好孩子的眼睛,拥有一个光明的未来。」2018年,一股强有力的声音自上而下,教育部等八部门联同印发关于《综合防控儿童青少年近视实施方案》,提出到2023年,力争实现全国儿童青少年总体近视率在2018年的基础上每年降低0.5个百分点以上,近视高发省份每年降低1个百分点以上。

阵阵重锤,惊起近视防控的大潮涛涛。江西省卫健委一工作人员称,儿童近视率一度成为重要的考核指标。

教育部官网截图

次年,卫健委推出《儿童青少年近视防控适宜技术指南》等一系列文件。也是在这份官方《指南》里,出现了一个新名词——低浓度阿托品。

这个原本流传在家长圈的「神奇传说」,正式走进国家层面的官方指南。

阿托品,一种M胆碱受体抑制剂。阿托品滴眼液因可使瞳孔括约肌和睫状肌松弛,出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹的作用,在临床上主要用于散瞳验光。它在近视领域的研究其实并不短暂。

上个世纪初,研究者发现使用阿托品似乎可以延缓近视加深。但当时的长期数据匮乏,有效性也不具备说服力。

实际上这也是当时大环境所导致的:几十年前总体近视率并不高,阿托品控制近视进展并没有引起足够重视,研发进展缓慢。

2005年新加坡眼科研究所(SERI)在美国眼科学会Ophthalmology杂志发表的ATOM1临床研究,将阿托品滴眼液重新拉回主流视野。

部分研究内容为临床入组400名轻中度近视(100度至600度)的6~12岁儿童,平均分配至1%阿托品滴眼液组和安慰剂对照组,每晚给药一滴持续两年。结果显示,1%阿托品滴眼液减少近视进展的程度为77%,延缓眼轴增长的程度为100%,差异具有统计学意义。

疗效虽好,安全性上仍存在很大顾虑。根据实验结果,1%阿托品滴眼液虽然没有导致严重副作用,但小毛病频发:瞳孔放大、畏光、视近模糊、紫外线暴露增加等问题频繁出现。

此后新加坡于2006年、2017年陆续开展新的ATOM2与ATOM3临床实验,以评估不同浓度阿托品滴眼液的疗效和安全性,其中ATOM2结果显示,0.01%阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。

ATOM2文献截图

同年,香港中文大学开展LAMP临床研究,进一步探索最优给药剂量。和新加坡采用历史数据做对照相比,香港中文大学的实验设置了严密的安慰剂组。

香港方面的数据显示,相对安慰剂,0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液减少近视进展的程度分别为67%、43%和27%,延缓眼轴增长的程度分别为51%、29%、和12%。均无治疗相关不良事件,耐受性良好。

至于药物的作用机理,还在持续研究中。目前观点认为阿托品并非通过抑制调节来控制近视,而是通过M受体拮抗的机制,直接作用于视网膜和巩膜,减缓近视进展。

2017年,在实验数据的背书下,美国眼科学会将低浓度阿托品控制近视进展的疗效证据评估为1级。

同年,我国《儿童屈光矫正专家共识》(2017)提到,研究证实低浓度0.01%阿托品具有较好的近视控制效果(51%近视控制效果)并存在较少反弹。

参考文献6截图

但值得注意的是,这份《共识》里也专门强调:长期使用的安全性还有待于进一步的研究。

也许正是出于这一顾虑,硫酸阿托品的上市征程一直长路漫漫。

从试验到获批:等滴眼液过审,孩子都上大学了

在今天硫酸阿托品上市前,人民日益增长的美好生活和不平衡不充分的发展之间的矛盾,落在近视防控上也体现的淋漓尽致。

尽管诸多指南方案反反复复强调着减少近距离用眼、注意用眼姿势、增加户外活动,才是防控近视最重要的方法,但在具体实践里,近视率猛增依旧是一个沉重的答案。

有家长反映,能借助一种外力来控制近视,既不耽误学习时间又节省精力。就性价比看,低浓度阿托品滴眼液显然备受青睐。

当硫酸阿托品在中国台湾、中国香港、新加坡、印度等地开始流行时,我国大陆也开始出现代购现象。

但早期代购市场鱼龙混杂,难以满足大量的患者需求,炒作到虚高的价格也让许多家长望而却步。

好在,这片荒草丛生的处女地终于有「正规军」入场。

2016年,沈阳的兴齐眼药获得新加坡国立眼科独家授权,拿到硫酸阿托品滴眼液10年临床研究数据,宣布将布局国内市场。

不久后,兴齐向药监局递交了两个阿托品新药的申请。

其中一个是仿制药,适应症为散瞳及睫状肌麻痹,申报的是上市申请;另一个是2.4类新药,对应「含有已知活性成份的新适应症的制剂」类别,适应症为延缓儿童近视进展,申报的是临床试验。

几个月后,药监局的回应是:同意兴齐开展硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的临床试验,但拒绝了3类仿制药的申请。理由是兴齐选用的参比制剂:中国台湾麦迪森的产品安全有效性并不充分。

兴齐眼药2019年7月4日公告

实际上,无论是新加坡研究所还是香港中文大学开展的都属于探索性临床研究,不属于严格意义上的随机双盲试验,难以达到药监局关于药品注册上市的要求。

据临床试验数据平台,中国台湾、中国香港、新加坡、美国、英国、印度等地关于阿托品缓解近视的临床试验均处于筹备或进行阶段。

就进度来看,仅中国台湾地区的临床试验目前的完善度和进度相对领先,已有上市药品——也就是那款兴齐眼药选用的参比制剂、麦迪森的产品。

麦迪森产品的特殊之处在于:我国台湾地区是在居民呼吁后,特批阿托品用于控制近视进展。

药监局的拒绝,很可能源于对参比制剂试验数据不足的考虑。

另一方面,兴齐眼药通过的2.4类新药临床试验的申请也并不能一蹴而就。

2.4类药的审评审批强调临床价值,其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。11月底,由温州医科大学附属眼视光医院主导的硫酸阿托品滴眼液III期项目—2年期正式招募。

但从试验招募到获批上市,仍然需要很长的时间。

举个例子,据丁香园Insight数据库,兴齐眼药的另一款明星产品环孢素滴眼液于今年6月成功上市,从申报临床到获批上市一共历时18年。

与临床获批的谨慎相比,在近视防控上,「一万年太久,只争朝夕」恐怕是大部分患者的切身感受。

有医师介绍,近视度数和眼轴长度,与近视相关眼病如视网膜脱离、青光眼的发生有很大关系。所以,对于近视增长很快的孩子,在青少年期控制其度数增长,有很重要的意义。而近视增长速度和发生近视的年龄关联性很大,也就是说,早近视的孩子使用0.01%阿托品滴眼液,比晚近视的孩子可能更有必要些。据临床实验的招募条件,年龄也多为6到12周岁的儿童近视患者。

患儿家长为此感到焦急无奈:「等眼药水过审,孩子都上大学了。」

院内制剂困境:谁也不想做好事还胆战心惊

山穷水尽疑无路,柳暗花明又一村。

根据辽宁省药监局公开信息,2019年1月28日,该局批准沈阳兴齐眼科医院的硫酸阿托品滴眼液作为医疗机构制剂使用。

申请院内制剂后,兴齐眼药建立互联网医院,患者可以通过线上上传病历、检查单和处方,兴齐眼科医院医生审核的方式进行远程购买。

眼科医生张铭(化名)表示,这种「特殊方式」确实有助于缓解临床需求,但为此让自己在灰色地带「裸奔」,他始终顾虑重重。

张铭介绍,理论上来说,户外活动是预防近视的重要措施,而角膜塑形镜结合低浓度阿托品则是目前控制近视增长速度的「最强组合」。

但在临床上,户外运动往往是医生不可控的变量,角膜塑形镜适应症也有限,这使得低浓度阿托品控制近视进展的作用显得格外重要。「近视的孩子越来越多,我们不可能放着有效手段不用。但是每一次开药都让我有些发怵。」

张铭所说「发怵」背后,正是这款药物作为院内制剂存在的困境:无论临床需求多大多急,都没法规避这款眼药水的「硬伤」——它暂时还不是正式获批上市的药物。

「毕竟不是完全经过我或者我们医院获得的药品,自己的掌控程度弱了很多。」湖南省人民医院眼科医师肖放(化名)分享了一段亲身经历。

去前,有近视患儿来肖放的门诊就诊,他开具了低浓度硫酸阿托品滴眼液的处方。但在随后的复查中,肖放发现患儿不但没有出现近视减缓的迹象,反而发生了严重的瞳孔放大与畏光。

在反复问询下,患儿家长说出了真相:在购买了一次兴齐邮寄的眼药水后,药物的价格和效果都没有达到家长对「神药」的高预期。因此,他们经人介绍,选择自行网购兽药阿托品、配制更高浓度的眼药水给患儿使用,导致了不良后果。

「意识到孩子对低浓度阿托品不敏感后,临床上经常遇到家长自行配制药物的情况。」肖放非常无奈,「万一产生严重后果,我也没办法说清楚,毕竟处方都是我开的。」

某电商平台的兽药阿托品界面显示依然有人自买自配药物(某电商平台截图)

除了获批的尴尬外,药品适应症的模糊也是肖放担心的一点。

在兴齐眼药的院内制剂上,目前写的适应症为NITM(近距工作诱导的短暂性近视),但兴齐目前申报并进行临床试验的2.4类药物的适应症却是延缓儿童近视进展。在兴齐眼药的问答会上,兴齐对此的解释是两种适应症各不相同。

但肖放目前开具的处方里,适应症都是延缓或者控制儿童近视进展。

图源:兴齐眼药业绩说明会截图

此外,据2019年《南方日报》报道,兴齐眼药以院内制剂形式进行网上售卖的行为本身就值得商榷。

南方日报在文中称:「院内制剂通常只能在本医疗机构内使用,要想在市场上流通,得获得国药准字文号。即便是其他医院要用,也要向当地药监部门提交调剂申请。而以网络邮寄的方式售卖院内制剂,可能涉及到法律问题。」

不过,这个问题在两年后的今天,有医院给出了新的解法。

被困住的医生和患者们,似乎迎来第一道曙光。

注:原文有删减

参考资料:

1.AtropinefortheTreatmentofChildhoodMyopia.

2.AtropinefortheTreatmentofChildhoodMyopia:SafetyandEfficacyof0.5%,0.1%,and0.01%Doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2).

3.Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2.

4.Low-ConcentrationAtropineforMyopiaProgression(LAMP)Study.

5.AtropineforthePreventionofMyopiaProgressioninChildren:AReportbytheAmericanAcademyofOphthalmology

6.中华医学会眼科学分会眼视光学组.儿童屈光矫正专家共识(2017)[J].中华眼视光学与视觉科学杂志,2017,19(12):705-710.

7.宫博腾,魏瑞华.阿托品控制近视相关机制研究进展[J].中华实验眼科杂志,2018,36(12):951-955.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.12.011

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